Il ruolo delle Interleuchine e l’attività fisica nel Diabete di tipo 2 – parte 1

Oggi scopriremo le interleuchine pro ed anti infiammatorie che vengono mediate dall’attività fisica nel processo di browning e come sono coinvolte nel diabete di tipo 2.

Introduzione

L’obiettivo di questo articolo è valorizzare il ruolo dell’attività fisica come importante elemento adiuvante il trattamento farmacologico di diabete mellito di tipo II (T2DM), una patologia drasticamente in aumento a livello mondiale.

Saranno prima di tutto descritti i sistemi fisiologici coinvolti nella regolazione e nell’utilizzo del glucosio, affiancati poi dal quadro patologico del T2DM. Si approfondirà nel dettaglio come l’attività contrattile riesca di per sé a stimolare la captazione di glucosio in maniera insulino-indipendente. Questo elemento, già fortemente benefico nel soggetto diabetico, riceverà manforte dalla descrizione delle capacità endocrine del tessuto muscolare scheletrico in attività contrattile, in grado appunto di secernere e rilasciare fattori con effetti di vasta portata su tessuti muscolari e non, chiamati “miochine”.

Le molecole prese in esame saranno principalmente alcune interleuchine (IL-6, IL-8, IL-13 ed IL,15), la miostatina o GDF-8 e l’irisina, fattore quest’ultimo ad oggi di particolare interesse in letteratura internazionale. L’entusiasmo della recente scoperta dell’irisina riguarda principalmente il suo effetto negli adipociti bianchi, dove è stata riportata essere in grado di innescare un processo, chiamato “browning”, che sarà dettagliatamente descritto in questo esposto.

Infine, tenendo conto della modulazione della secrezione di ciascuna miochina, dei livelli di attività fisica consigliati dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per ciascuna fascia d’età della popolazione (bambini, adulti, anziani),  della sicurezza nella pratica sportiva, della prevenzione delle cadute nei soggetti anziani e delle attività praticabili da ciascuna classe di soggetti, verrà stilato un programma di attività fisica per soggetti diabetici che possa coadiuvare, secondo i risultati scientifici qui di seguito riportati, la terapia farmacologica nel trattamento di T2DM.

Il glucosio: una visione d’insieme

Il glucosio è una delle principali fonti utilizzate per l’energia cellulare.

Sebbene questa molecola sia richiesta da tutte le cellule, il suo principale consumatore è il cervello nella fase di digiuno, il quale totalizza approssimativamente il 50% dell’utilizzo di glucosio del corpo. Un altro 25% delle risorse di glucosio è impiegato nell’area splancnica, e il rimanente 25% prende posto nei tessuti insulino-dipendenti, inclusi il muscolo ed il tessuto adiposo (Curtis L. Triplitt, 2012). 

In adulti sani la glicemia è saldamente regolata in un intervallo compreso tra 70 e 99 mg/dL, attraverso ormoni specifici (insulina, glucagone, incretina) e il controllo esercitato dal sistema nervoso centrale e periferico, per soddisfare le esigenze metaboliche.

L’insulina riduce i livelli sierici di glucosio inducendo il trasporto di glucosio nelle cellule insulino-sensibili e facilitando la sua conversione in glicogeno e lipidi (glicogenesi e lipogenesi). Dato che la permeabilità delle membrane cellulari al glucosio è praticamente nulla, il trasporto di membrana avviene per diffusione facilitata mediante una famiglia di proteine di trasporto: i GLUT. Il GLUT4 è considerato il principale trasportatore per il tessuto adiposo, muscolare e cardiaco, mentre i GLUT 1, 2, 3 e 8 facilitano l’entrata di glucosio in altri organi (come il cervello o il fegato). L’attivazione del GLUT4 (e la conseguente diffusione facilitata di glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo) è dipendente dalla presenza di insulina, mentre la funzione di altri GLUT è più indipendente dall’insulina (Curtis L. Triplitt, 2012). 

La captazione del glucosio

Oltre alla segnalazione espletata dall’insulina tuttavia si descrivono altre vie in grado di permettere il transito del glucosio verso l’interno della cellula.

L’attività contrattile del muscolo altera lo stato energetico cellulare risultando in un aumento della richiesta metabolica del corpo che innesca le vie metaboliche che consumano ATP, che di conseguenza crea un aumento della concentrazione di prodotti secondari, come l’AMP. Aumenti nei livelli di AMP attivano allostericamente l’AMPK, inducendo la fosforilazione del residuo della treonina (Thr172), situato nella subunità α catalitica, per azione della LKBI.

La ripetuta contrazione del muscolo scheletrico può provvedere all’aumento delle concentrazioni di Ca²⁺ nel miocita. Questo aumento è stato sostenuto essere implicato nella traslocazione del GLUT4 e nel trasporto del glucosio. In più, il calcio stimola il trasporto di glucosio nel muscolo scheletrico attraverso vie metaboliche anche indipendenti dalla contrazione.

Tuttavia, i meccanismi ipotizzati attraverso cui il calcio può stimolare la captazione del glucosio non sono pienamente chiari (Rafaelo et al., 2014).   

Il diabete mellito di tipo II

Il diabete mellito di tipo II (T2DM) è una patologia il cui fenotipo principale è l’iperglicemia, condizione cronica che deriva da disturbi sia nella sensibilità all’insulina che nella secrezione della stessa.

La patologia fa il suo esordio clinico con una diminuita massa e funzionalità delle cellule beta pancreatiche e ciò è accompagnato da un corrispondente deterioramento del controllo glicemico. Nel diabete mellito di tipo 2, la patogenesi è complessa e, nella maggior parte dei casi, le riduzioni della massa e della funzione delle cellule beta pancreatiche è associata con differenti gradi di insulino-resistenza (Cernea S. and Dobreanu M., 2013; Michael J. Et al., 2005).

L‘esposizione cronica ad anormali elevati livelli sierici di glucosio presenta effetti deleteri irreversibili sulla sintesi/secrezione dell’insulina, sulla sopravvivenza delle cellule e sull’insulino-sensibilità attraverso meccanismi multipli (da qui “glucotossicità”), i quali a loro volta portano all’iperglicemia e alla fine al circolo vizioso del continuo deterioramento della funzione delle cellule beta. La prolungata esposizione alle aumentate concentrazioni di glucosio causa la graduale perdita dell’espressione genica di insulina, dovuta ad una minore attività dei promotori dell’espressione del gene per l’insulina e di altri geni importanti per le cellule beta, processi in parte mediati da stress ossidativo (Cernea S. and Dobreanu M., 2013).

Il numero di complicanze macro- e microvascolari rimane ancora oggi un problema. In generale, il diabete mellito è caratterizzato da un aumentato sviluppo della morbidità e mortalità per malattie cardiovascolari; perciò, il diabete mellito è considerato pari alla malattia cardiovascolare. In più, questa patologia risulta essere caratterizzata anche da complicazioni micro-angiopatiche come retinopatia, nefropatia e neuropatia, dalla sarcopenia e dalla fragilità ossea (Zatalia R. and Harsinen, 2013).

Il muscolo scheletrico e le miochine

Il corpo umano consiste all’incirca di 600 muscoli i quali contribuiscono approssimativamente al 40-50% del totale peso corporeo.

Il muscolo scheletrico è noto da tempo per essere capace di secernere molecole, in genere metaboliti, che gli consentono di comunicare con tessuti non muscolari.

Recentemente, all’incirca da una decina di anni a questa parte, si sono iniziati a caratterizzare alcuni fattori rilasciati dalle cellule muscolari in grado di agire a più livelli: autocrino, paracrino ed endocrino. Questi mediatori, rilasciati dal muscolo scheletrico in attività contrattile e pertanto definiti “miochine”, potenzialmente hanno effetti di vasta portata su tessuti muscolari e non muscolari e perciò possono costituire una connessione molecolare tra la funzione muscolare e l’intera fisiologia del corpo, per cui il tessuto muscolare può essere considerato come un organo endocrino (Schnyder S. and Handschin, 2015).

Si suppone infatti che l’attività contrattile del muscolo scheletrico condizioni la sua funzione secretoria, la quale potrebbe collegare l’attività fisica agli effetti salutari dell’esercizio fisico.

Sebbene parecchie centinaia di miochine siano state identificate, le informazioni riguardanti la loro regolazione attraverso la contrazione o altri stimoli risulta carente in gran parte dei casi (Eckardt K. et al., 2014). L’aumentato dispendio energetico e pertanto il migliorato bilancio energetico può a malapena spiegare una parte degli effetti positivi dell’esercizio fisico, la restante parte di questa spiegazione può essere identificata nelle miochine rilasciate dal muscolo scheletrico, le quali giocherebbero un ruolo chiave nella mediazione degli effetti benefici dell’esercizio fisico. In supporto a questa idea, parecchi studi sugli effetti dell’inattività fisica hanno dimostrato un rapido declino nella sensibilità insulinica e una diminuita captazione di glucosio insulino-dipendente e contenuto della proteina GLUT4 nel muscolo scheletrico umano (Eckardt K. et al., 2014).

L’interleuchina-6 (IL-6) è stata originariamente classificata come il classico modello di citochina pro-infiammatoria quando, solo più tardi, ne furono descritte anche le proprietà antinfiammatorie. Infatti, quando secreta dalle cellule T e dai macrofagi, in maniera cronica, IL-6 stimola la risposta immunitaria e innesca reazioni infiammatorie, mentre l’aumento acuto dei livelli di IL-6 prodotto dal muscolo in attività esercita effetti antinfiammatori attraverso i suoi effetti inibitori sul TNF-α e IL-1β, e l’attivazione di potenti citochine antinfiammatorie quali IL-1ra e IL-10 (Eckardt K. et al., 2014; Golbidi s. et al., 2012).

Durante l’infiammazione ed in modelli sperimentali di infiammazione, la cascata di citochine avviene nel seguente ordine: TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-1ra, sTNF-R e IL-10 (interleuchina-10). Le prime due citochine nella cascata sono TNF-α e IL-1β, le quali sono prodotte localmente; queste sono usualmente considerate citochine pro-infiammatorie e stimolano successivamente la produzione di IL-6.

La risposta delle citochine all’esercizio differisce però da quella ottenuta con l’infiammazione. Il fatto che le classiche citochine pro-infiammatorie non aumentino con l’esercizio indica che la cascata di citochine indotta dall’esercizio differisce considerevolmente da quella indotta dalle infezioni.

Tipicamente, IL-6 è la prima citochina rilasciata in circolazione ad alte concentrazioni durante l’esercizio fisico in assenza di danno muscolare. Questa è poi seguita da un aumento in IL-1ra e IL-10 (Pedersen B.K., 2006). L’IL-6 possiede sia effetti locali che periferici.

Localmente, a livello muscolare, aumenta la captazione di glucosio attraverso la stimolazione della traslocazione in membrana del GLUT-4 e l’ossidazione degli acidi grassi attraverso un’aumentata attività dell’AMPK. Perifericamente, l’IL-6 stimola la glicogenolisi epatica, la gluconeogenesi ed il rilascio di glucosio. In più, l’IL-6 stimola la secrezione di GLP-1, il quale risulta in una aumentata secrezione di insulina dalle cellule L intestinali e dalle cellule α pancreatiche (Eckardt K. et al., 2014). Il gene di IL-6 è silente nei muscoli a riposo, ma è rapidamente attivato dalla contrazione. La produzione di IL-6 presenta un picco alla fine o subito dopo la fine di un esercizio acuto e velocemente ritorna ai livelli pre-esercizio. La produzione di   IL-6 è inoltre modulata dalla disponibilità di carboidrati, facendo sì che la miochina agisca come un “sensore di energia”. IL-6 rilasciata dai muscoli in contrazione nella circolazione può aumentare la lipolisi nel tessuto adiposo addominale attraverso i suoi effetti sul tessuto adiposo.

Proprio per questi motivi IL-6 dovrebbe essere considerata come una miochina con effetti endocrini (Eckardt K. et al., 2014; Pedersen B.K. et al., 2007).

L’interleuchina-8 (IL-8), membro delle CXC chemochine, possiede addizionali funzioni biologiche distinte dal suo principale ruolo nella regolazione della risposta infiammatoria: essa è infatti indicata essere un potente fattore angiogenico (Pedersen B.K. et al., 2007; Frydelund-Larsen et al., 2006).

Incrementi dei livelli di mRNA dell’interleuchina-8 di circa 40 volte sono stati rilevati successivamente alla contrazione muscolare concentrica e l’incremento di tali livelli risulta accentuato da scarsi depositi di glicogeno. Tuttavia, il mancato rilevamento di eventuali aumenti nelle concentrazioni plasmatiche sistemiche di IL-8, suggerisce che la chemochina secreta dal muscolo possa agire localmente (Frydelund-Larsen et al., 2006; Chan M.H. et al., 2004).  L’angiogenesi in risposta all’esercizio nel muscolo scheletrico comporta un aumento del flusso sanguigno e un’attenuazione dello sforzo tangenziale capillare e della tensione della parete. Tuttavia, il ruolo fisiologico di IL-8 durante l’esercizio necessita ancora di ulteriori delucidazioni (Frydelund-Larsen et al., 2006; Chan M.H. et al., 2004). 

L’interleuchina-13 (IL-13) è una citochina secreta dai linfociti attivi Th2 e, come risulta da recenti lavori, anche dalle cellule muscolari scheletriche in misura proporzionale all’attività contrattile.

IL-13 è classificata come una citochina antinfiammatoria grazie alla sua abilità nella soppressione della secrezione di parecchi macrofagi e monociti derivati indotta da citochine infiammatorie. IL-13 pare risulti essere coinvolta nella miogenesi in vitro e probabilmente nello sviluppo dell’ipertrofia in seguito ad allenamento della forza. Studi recenti riportano un coinvolgimento di IL-13 anche nella regolazione di meccanismi metabolici in vari tessuti, in particolare del metabolismo di glucidi e lipidi (Prokopchuk et al., 2007; Jiang L.Q. et al., 2013).

È stato dimostrato che l’esposizione a IL-13 di parte di cellule muscolari scheletriche aumenta la captazione di glucosio basale in miotubi di soggetti NGT (normale tolleranza al glucosio) del 16% mentre l’esposizione della stessa miochina a miotubi derivanti da soggetti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) non aumentava significativamente lo stesso parametro. Inoltre, l’esposizione di IL-13 aumenta significativamente l’incorporazione di glucosio in glicogeno in cellule muscolari scheletriche di soggetti NGT e T2DM del 28 e 31%, rispettivamente. Altro parametro influenzato dall’esposizione a questa molecola è l’ossidazione di glucosio da parte delle cellule muscolari scheletriche, dove si è registrato un aumento per soggetti NGT e T2DM rispettivamente del 23 e 28%.

A differenza delle fibre muscolari scheletriche, negli adipociti IL-13 non altera né il metabolismo glucidico né quello lipidico. Sebbene IL-13 non moduli direttamente il metabolismo nelle cellule adipose, la ridotta attività di IL-13 può aggravare la sensibilità insulinica nel tessuto adiposo (Jiang L.Q. et al., 2013). IL-13 è espressa e secreta dalle cellule muscolari scheletriche. La secrezione derivata da miotubi di pazienti con T2DM è del 75% in meno rispetto ai soggetti con una normale tolleranza al glucosio. Curiosamente, anche i livelli sierici a digiuno di IL-13 degli stessi pazienti appaiono ridotti del 45% rispetto a soggetti NGT. Si suppone quindi che, dato gli effetti fisiologici dell’interleuchina-13, la disregolazione della sua secrezione in soggetti diabetici possa compromettere il metabolismo del glucosio nel muscolo scheletrico in maniera autocrina ma anche endocrina (Jiang L.Q. et al., 2013).

L’interleuchina-15 (IL-15) fu scoperta nel 1994 e caratterizzata come un fattore di crescita dei linfociti T. Nel tessuto muscolare scheletrico sono stati rilevati degli effetti diretti da parte di IL-15 nell’induzione dell’ossidazione degli acidi grassi.

Inoltre, nello stesso tessuto, l’esposizione a IL-15 risulta in un significativo incremento dell’espressione genica del PPARδ, un fattore di trascrizione con una forte attività nell’induzione del catabolismo dei lipidi.

L’esposizione a IL-15 si è dimostrata aumentare la sensibilità all’insulina, la tolleranza al glucosio e l’attivazione dell’espressione dell’UCP-1 e dell’UCP-3, entrambe proteine termogeniche, nella massa grassa bruna (Jianping Y., 2015). Recenti studi hanno evidenziato una associazione negativa tra livelli sierici di IL-15 e la totale massa grassa e tra livelli di mRNA di IL-15 ed i parametri dell’obesità. È stato inoltre riportato che la somministrazione di IL-15 in soggetti obesi induceva uno snellimento del tessuto adiposo senza ridurre però la massa muscolare. L’esposizione a tale citochina comportava infatti una diminuzione nel tessuto adiposo bianco ed in quello bruno del 35% e del 24%, rispettivamente, oltre ad una diminuzione del 20% in trigliceridi circolanti. La riduzione del tessuto adiposo ad opera dell’interleuchina-15 si esplica maggiormente nella massa grassa viscerale, rispetto a quella subcutanea (Jianping Y., 2015).

Gli effetti della molecola non si fermano solamente a limitare il transito di lipidi nell’adipocita ma si estendono anche al tasso di sintesi lipidica sia nel tessuto adiposo che nel tessuto epatico, dove l’esposizione a IL-15 comportava una diminuzione nel tasso lipogenico del 53% e del 36%, rispettivamente. Inoltre, vari studi clinici evidenziano come soggetti obesi mostrino livelli plasmatici di IL-15 più bassi rispetto a quelli di individui magri suggerendo chiaramente il coinvolgimento di IL-15 nella regolazione del tessuto adiposo (Jianping Y., 2015). La secrezione di IL-15 è stata rilevata da Tamura et al. in uno studio del 2011 dove si notò che la concentrazione di IL-15 era significativamente aumentata 10 minuti dopo l’esercizio di corsa se comparata con la concentrazione rilevata appena prima dell’inizio dell’attività. Infine, 3 ore dopo la fine dell’esercizio, le concentrazioni plasmatiche di IL-15 erano già pienamente ritornate al livello basale. Questi risultati suggeriscono che l’interleuchina-15 derivata dal muscolo possa funzionare non solo come un fattore autocrino e paracrino, ma anche come endocrino (Tamura Y. et al., 2011).

Il GDF-8, più comunemente conosciuto con il nome di miostatina, è secreto principalmente dal muscolo scheletrico e per una minima porzione dal tessuto adiposo e da quello cardiaco.

La miostatina è una proteina che influenza negativamente la crescita del muscolo scheletrico e di conseguenza la quantità totale di massa magra metabolicamente attiva, comportando così degli effetti sull’intero metabolismo corporeo. Tutto ciò, di conseguenza, può portare allo sviluppo di obesità e diabete (Allen D.L. et al., 2011; White T.A. and Le Brasseur N.K., 2014). La miostatina sembra avere comunque diretti effetti metabolici su altri tessuti oltre al tessuto muscolare come il tessuto adiposo ed il fegato.

L’eliminazione o la perdita di funzionalità da parte della miostatina causa iperplasia (aumento nel numero di fibre muscolari scheletriche) ed ipertrofia (un aumento nella dimensione delle fibre muscolari scheletriche). Gli effetti anti-obesogenici dell’inattivazione della miostatina sollevano l’importante questione se questi possano essere dovuti al suo diretto effetto sull’ipertrofia o sull’iperplasia degli adipociti in quanto questi esprimono il recettore per il GDF-8: chiaramente, maggiore sarà l’inibizione della proteina, minore sarà l’effetto ipertrofico o iperplasico rilevato negli adipociti (Allen D.L. et al., 2011).

Entrambi i livelli proteici di miostatina plasmatica e muscolare in uomini di mezza età insulino-resistenti risultano diminuiti dopo un allenamento aerobico e sono fortemente correlati con la sensibilità insulinica. Numerosi studi hanno suggerito che l’aumentata espressione di miostatina è inversamente correlata alla sensibilità insulinica indipendentemente dallo status di obesità.

Un maggior numero di cellule muscolari (iperplasia) o una maggiore dimensione della cellula muscolare (ipertrofia) sono eventi che comportano a sua volta un maggiore consumo di substrati, in particolar modo di glucosio, motivo per il quale il GDF-8 è una delle miochine indicata come target terapeutico potenzialmente di grande beneficio nel trattamento del soggetto diabetico (Allen D.L. et al., 2011).

Il ruolo del tessuto adiposo

Nei mammiferi il tessuto adiposo si trova in due forme distinte che possiedono ruoli opposti nell’intero metabolismo energetico del corpo:

• il tessuto adiposo bianco
• il tessuto adiposo bruno.

Il tessuto adiposo bianco, in sigla WAT (“White Adipose Tissue”), è un tessuto preposto all’immagazzinamento di energia sotto forma di triacilgliceroli, e rilasciandola sotto forma di acidi grassi liberi e glicerolo.

Il tessuto adiposo bruno, in sigla BAT (“Brown Adipose Tissue”), nei mammiferi è evoluto come un naturale sistema di difesa contro l’ipotermia. Gli adipociti bruni sono infatti delle cellule termogeniche caratterizzate da un tono che va dal rosa chiaro al rosso scuro (da qui “brown”, bruno) dovuto principalmente all’elevata vascolarizzazione, necessaria per l’apporto di nutrienti.

Il BAT mostra anche un alto tasso di uptake di glucosio che è vicino a quello dei valori osservati per le metastasi del cancro negli umani. Il tessuto risulta inoltre responsivo all’insulina con un aumento di 5 volte nella captazione di glucosio, mentre sotto l’esposizione al freddo la captazione risulterebbe aumentata di circa 12 volte (Sanchez-Delgado G. et al., 2015; Poher A. et al., 2015; Sidossis L. and Kajimura S., 2015). La funzione termogenica è assicurata dall’espressione di un gene peculiare di questa varietà di adipociti: il gene SLC25A7, che codifica la uncoupling protein 1, in sigla UCP1. Immersa nella membrana mitocondriale interna, la UCP1 agisce come un condotto di protoni dallo spazio intermembrana alla matrice mitocondriale. Con l’attivazione di questa proteina, l’energia generata dalla catena di trasporto degli elettroni immagazzinata nel pH e nel gradiente elettrochimico, attraverso la membrana mitocondriale interna viene ad essere dissipata in forma di calore disaccoppiando (da qui “uncoupling”) così la respirazione cellulare dalla sintesi di ATP mitocondriale (Sidossis L. and Kajimura S., 2015; Sammons M.F. and Price D.A., 2014).

Recentemente un terzo tipo di adipociti è stato identificato in roditori. Questi adipociti sono peculiari in quanto condividono caratteristiche con adipociti bianchi e adipociti bruni e proprio per questo motivo sono stati definiti come “brite” (“brown in white”) o, più comunemente, “beige”. Gli adipociti beige, dispersi nei depositi di WAT, presentano una morfologia multiloculare, numerosi mitocondri e livelli di UCP1 simili a quelli dell’adipocita bruno. Infatti, studi in vitro hanno dimostrato che gli adipociti beige possiedono quasi lo stesso potenziale termogenico degli adipociti bruni (Sanchez-Delgado G. et al., 2015; Warner A. and Mittag J., 2016).

Gabriele Di Pasquale
Note sull’autore
Laurea in Scienze Motorie e Sportive – Università degli studi dell’Aquila
Articolista Training Lab Italia

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